"Карман" для мизопростола: ученые установили 3D структуру комплекса лекарства с рецептором

Фото: open-dubna.ru

Международная группа ученых из США, Канады, Китая и России впервые установила кристаллическую структуру комплекса из клеточного рецептора и связанного с ним лекарства мизопростола, применяемого для лечения послеродового кровотечения. Работа опубликована в Nature Chemical Biology.

Мизопростол и простагландины

Одной из главных причин женской смертности после родов является послеродовое кровотечение. Всемирной организацией здравоохранения основным средством профилактики этой болезни был признан окситоцин , однако из-за своей нестабильности и дороговизны он недоступен большинству людей в развивающихся странах. Напротив, дешевый и стабильный мизопростол получил широкое распространение, но из-за недостаточной селективности он обладает рядом серьезных побочных эффектов.

Мизопростол — близкий аналог естественных биоактивных липидов простагландинов E (prostaglandins E — PGE), которые участвуют во многих физиологических процессах, таких как роды, воспаление, лихорадка, атеросклероз, сердечная ишемия, астма и другие. Простагландины синтезируются локально в тканях и распознаются клетками с помощью рецепторов, сопряженных с G-белками (G-protein-coupled receptors — GPCR ). В 2012 году за исследование таких рецепторов была присуждена Нобелевская премия по химии Роберту Лефковитцу и Брайану Кобилке. Оказалось, что GPCR находятся на поверхности клетки (в клеточной мембране ) и принимают сигнал извне, связываясь с внеклеточными молекулами, а затем активируют G-белки, которые в свою очередь передают сигнал внутрь клетки. Это своего рода уникальный способ общения клеток между собой и окружающей средой, поэтому многие лекарственные средства нацелены на GPCR, в том числе и мизопростол. До сегодняшнего момента структура мизопростола, связанного с рецептором, не была изучена в деталях, поэтому улучшить лекарство было невозможно.

Форма имеет значение

В процессах, происходящих в клетках нашего организма, большое значение имеет форма (пространственная структура) молекул, и во многом именно она определяет функции молекул. Чем лучше молекула связывается с целевым рецептором, тем вероятнее, что правильный (однозначный) сигнал будет передан внутрь клетки. В противном случае молекула, не обладая достаточной селективностью к одному рецептору, может воздействовать на несколько рецепторов и вызывать побочные эффекты.

Основной метод детального изучения пространственной структуры молекул — рентгеноструктурный анализ. Для того, чтобы молекулу изучить данным методом, ее необходимо перевести в кристаллическое состояние, чтобы «зафиксировать» молекулы на время эксперимента. Однако некоторые молекулы тяжело кристаллизуются или вообще не поддаются кристаллизации. Примером сложно кристаллизующихся белков являются GPCR: выделение их из мембраны, в которой они находятся, может привести к изменению пространственной структуры, поэтому наиболее успешным способом является кристаллизация непосредственно из липидного окружения. Для этого используют так называемую липидную кубическую фазу. Эта фаза возникает самопроизвольно при смешивании некоторых липидов с водой. Липиды при этом формируют липидный бислой (как у клеточной мембраны), а затем образуют периодические трехмерные полые структуры с кубической симметрией. В такие структуры можно поместить мембранный белок для сохранения его естественной формы.

Другим ограничением традиционного рентгеноструктурного анализа являются радиационные повреждения молекул при прохождении через них рентгеновского излучения. Эти проблемы могут быть решены с помощью новых источников рентгеновского излучения — рентгеновских лазеров на свободных электронах (X-ray free electron laser — XFEL). Они позволяют облучать исследуемые вещества ультракороткими импульсами длительностью в несколько фемтосекунд (1фс = 10-15 с), за это время молекулы не успевают разрушиться, а атомы в молекуле — изменить свое положение в пространстве. С помощью такой технологии можно даже проследить отдельные стадии взаимодействия молекул.

Структура комплекса «мизопростол — рецептор»

Авторы работы впервые представили кристаллическую структуру мизопростола, связанного с целевым рецептором с разрешением 2,5 Å (для сравнения: размер атома углерода ~ 1,5 Å). Для достижения этой цели ученые закристаллизовали систему «мизопростол — рецептор» в липидной кубической фазе и использовали технологию XFEL.

Ученые обнаружили, что простагландиновый рецептор содержит небольшой «карман», в котором происходит связывание с мизопростолом. Несмотря на то, что исследуемый рецептор простогландина по форме близок к другим GPCR, после связывания с мизопростолом «карман» рецептора полностью закупоривается молекулярной «крышкой», что нехарактерно для большинства GPCR. Также авторы статьи обнаружили «слабые» места в связывании рецептора с мизопростолом и провели моделирование других близких аналогов простагландинов E c улучшенной селективностью. В будущем это может послужить базой для создания нового поколения лекарственных средств.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     

Рисунок. Взаимодействие мизопростола с рецептором. Источник Martin Audet et al., Nature Chemical Biology

«Пространственная структура комплекса „мизопростол — рецептор“, описанная в нашей работе, может служить отправной точкой для создания будущих лекарственных средств, сочетающих преимущества мизопростола и безопасность применения», — комментирует один из соавторов статьи, заведующий лабораторией структурной биологии рецепторов, сопряженных с G белком, МФТИ Вадим Черезов.    

Источник

Автор: Татьяна Небольсина

Последние новости Подмосковья по теме:
"Карман" для мизопростола: ученые установили 3D структуру комплекса лекарства с рецептором

- Долгопрудный
Рисунок. Послеродовые кровотечения, воспаления и некоторые боли снимают мизопростолом.
14:32 07.12.2018 МФТИ
Рисунок. Послеродовые кровотечения, воспаления и некоторые боли снимают мизопростолом. На иллюстрации представлен мизопростол в месте связывания с простагландиновым рецептором. Дизайнер Yekaterina Kadyshevskaya, USC Bridge Institute - OpenDubna.Ru
"Карман" для мизопростола: ученые установили 3D структуру комплекса лекарства с рецептором - Дубна
Международная группа ученых из США, Канады, Китая и России впервые установила кристаллическую структуру комплекса из клеточного рецептора и связанного с ним лекарства мизопростола, применяемого для лечения послеродового кровотечения.
03:23 07.12.2018 OpenDubna.Ru
 
По теме
Лицей №6 в Химках отметил 100 лет со дня основания - Правительство Московской области Источник: © , пресс-служба администрации городского округа Химки Учебное в Левобережном микрорайоне горокруга Химки поздравили с юбилеем представители администрации муниципалитета и депутат Совета депутатов округа,
15.12.2018
Всеобластной урок безопасности в сети Интернет - Администрация г. Домодедово В Ильинской средней общеобразовательной школе Министерством образования Московской области совместно с Управлением Роскомнадзора по Центральному федеральному округу проведен всеобластной виртуальный урок на тему личной б
15.12.2018
 
II кубок Губернатора по робототехнике - Правительство Московской области Источник: Пресс-служба Губернатора Московской области , Антон Чернов Пятнадцатого декабря Андрей Воробьев открыл Кубок губернатора Московской области по робототехнике «Рубикон»,
15.12.2018
 
Птицы счастья на гербе России - Истринские ВСети Ученица Костровской школы стала победителем Всероссийского конкурса на лучшее знание государственной символики России Ученица Костровской школы Ольга Гайдукова стала победителем Всероссийского конкурса на лучшее знани
15.12.2018
Птицы счастья на гербе России - Истринские ВСети Ученица Костровской школы стала победителем Всероссийского конкурса на лучшее знание государственной символики России Ученица Костровской школы Ольга Гайдукова стала победителем Всероссийского конкурса на лучшее знани
15.12.2018 Истринские ВСети
Внук основателя Малаховской школы № 48 поздравил коллектив со 110-летием - Люберецкая панорама ЛЮБЕРЦЫ. 15 декабря. INLUBERTSY.RU Внук одного из основателей Малаховской школы № 48 Станислав Леоненко поздравил педагогов, учащихся и всех, чьи судьбы были с ней связаны, со 110-летием со дня открытия,
15.12.2018 Люберецкая панорама
Память Павла Обухова увековечили в школе №3 вчера, 14 декабря - Газета Время Вчера в щёлковской общеобразовательной школе №3 состоялось торжественное открытие мемориальной доски, увековечившей память тележурналиста Павла Обухова, выпускника этого учебного учреждения.
15.12.2018 Газета Время
Полицейскому взрывом оторвало кисти рук на подмосковной трассе - РТВ-Подмосковье В происшествии пострадал участковый – ему оторвало кисти рук и повредило лицо ©   mosobl.sledcom.ru В Подмосковье начата доследственная проверка взрыва на трассе А-108 между Воскресенском и Куровское,
15.12.2018 РТВ-Подмосковье
Четверых бандитов, грабивших жителей Подмосковья, поймали в Кабардино-Балкарии - Красное знамя Четверо бандитов из Кабардино-Балкарии врывались в дома жителей Подмосковья и пытками вырывали у них информацию о ценностях, похитив таким образом 11 миллионов рублей, сообщает ГУ МВД России.
15.12.2018 Красное знамя
Наталья Ивановна Дербенева из крестьянско-фермерского хозяйства «Никольский сырный дворик» награждена орденом преподобного Сергия Радонежского.
14.12.2018 Красное знамя
Двадцать лет с именем Свиридова - Газета Факт Музейная коллекция, посвященная Георгию Свиридову, пополнилась еще одной вещью, принадлежавшей великому русскому композитору.
15.12.2018 Газета Факт
Спектаклем с таким подчеркнуто театральным названием отметил своё 15-летие музыкальный театр «Дети Мельпомены» ДШИ №7, ведь лицедейство началось уже в фойе концертного зала «Родник»:
14.12.2018 Газета Факт
Россия - Финляндия 2:3 - Ступинская панорама Ступинское информагентство, Сергей Демянюк В Ступине проходит «Турнир 4-х наций» среди молодёжных женских сборных по хоккею.
15.12.2018 Ступинская панорама
Первый раз на первом месте - Истринские ВСети Юные гимнастки из городского округа Истра успешно выступили на открытом турнире по художественной гимнастике в Калининграде В Калининграде прошёл открытый турнир по художественной гимнастике «Осенний бал».
15.12.2018 Истринские ВСети
Масштабный проект «Орехово-Зуево — родина российского футбола», посвященный командному виду спорта, активно реализуется в городском округе, его автор — заместитель главы администрации Ирина Кузнецова считает,
14.12.2018 Орехово-Зуевская правда
«Лучшая Лига мира – Лига мам» - так назвал свой проект, отмеченный премией «Наше Подмосковье», житель Балашихи Александр Кравченко.
14.12.2018 Газета Факт
Настоящий КВН-марафон завершился сегодня, 14 декабря, в ДК имени Гагарина.
15.12.2018 Газета Вперёд
Дом Правительства Московской области - Правительство Московской области Источник: Пресс-служба Губернатора Московской области В форуме инновации и предпринимательства в доме правительства Московской области и кубке губернатора по робототехнике участвуют около 2 тысяч человек,
15.12.2018 Правительство Московской области
Полицейскому взрывом оторвало кисти рук на подмосковной трассе - РТВ-Подмосковье В происшествии пострадал участковый – ему оторвало кисти рук и повредило лицо ©   mosobl.sledcom.ru В Подмосковье начата доследственная проверка взрыва на трассе А-108 между Воскресенском и Куровское,
15.12.2018 РТВ-Подмосковье
В четверг, 13 декабря, секретарь местного отделения партии "Единая Россия", глава городского округа Люберцы Владимир Ружицкий проверил ход работ по капитальному ремонту в Токаревской сельской школе № 22.
15.12.2018 Единая Россия Люберцы
12 декабря в администрации городского округа Шатура состоялось совещание с представителями коммунальных служб и подрядных организаций, занимающихся производством монтажа и запуска станций очистки воды в городском округе.
14.12.2018 Шатурский район