Ученые Сеченовки доказали связь заболеваний с постковидным синдромом

Специалисты Сеченовского университета впервые в России доказали, что постковидный синдром связан не только с аутоиммунным воспалением, но и с длительным сохранением (персистенцией) вируса SARS-CoV-2 в тканях жизненно важных органов.

Исследователи обнаружили РНК и белки коронавируса в легких, желудочно-кишечном тракте, сердце и эндометрии даже спустя месяцы и годы после перенесенной инфекции. Это может вызвать развитие фиброза, миокардита, болезней легких, ЖКТ и, как выяснилось, повлиять на прогрессирование онкологических заболеваний.

После пандемии коронавирусной инфекции врачи столкнулись с новой реальностью, считает директор Референс-центра морфологических и иммуногистохимических методов исследования Сеченовского университета, академик РАЕН, д.м.н., профессор Евгения Коган. «Мы научились лечить пациентов с таким диагнозом, проводить их реабилитацию, но столкнулись с тем, что после перенесенного коронавируса у 20% переболевших остаются симптомы, которые принято называть постковидным синдромом. Это может быть патология легких, центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, а также эндометрия, которые развиваются после COVID-19, обычно через три месяца после острой болезни, и сохраняются больше двух месяцев», – напомнила профессор.

Обычно «постковид» объясняют воспалением и аутоиммунными реакциями, в которых виновен COVID-19 и которые вызывают различные осложнения. Но исследования ученых Сеченовского университета – первые в России – показали, что может быть еще одна причина: вирус остается в организме и проникает в различные клетки и ткани. Такой процесс называют персистенцией вируса.

Ученые изучили клинические симптомы пациентов и сопоставили их с данными молекулярных исследований. Использовали, в том числе, образцы тканей, полученных во время операций, и аутопсийный материал. С помощью ПЦР и иммунногистохимии исследователи обнаружили в клетках организма РНК вируса и его белки – Spike-протеин и нуклеокапсидный белок.

Как пояснила Евгения Коган, вирус селится в тех клетках, у которых есть рецепторы (молекулы, улавливающие сигналы извне) к белкам    SARS-CoV-2. Это, например, макрофаги – иммунные клетки, призвание которых как раз поглощать и переваривать чужеродные агенты. Макрофаги, поглотившие фрагменты вирусной частицы, работают неправильно, из-за чего начинаются аутоиммунные процессы и хроническое воспаление. Фрагменты коронавируса обнаружили и в клетках эндотелия – внутренней выстилки кровеносных сосудов. Это чревато развитием васкулита, при котором воспаляются и разрушаются стенки сосудов, и ишемических поражений, когда ткани страдают из-за сильной нехватки кислорода и питания. Третий вид клеток, в которых «прятался» вирус, – клетки с рецепторами ангиотензина II второго типа (белками, которые расширяют сосуды, тормозят рост клеток и защищают ткани от повреждений и воспалений), включая эпителиальные клетки. Соответственно, защита органов ухудшалась.

Как оказалось, вирус может задержаться в совершенно разных частях организма. Чего и стоило ожидать, он надолго «поселялся» в легких, показало исследование, проведенное специалистами Института клинической морфологии и цифровой патологии Сеченовского университета и Московского областного клинического противотуберкулезного диспансера. Причем вирус находили в организме людей, переболевших больше чем полгода назад, а в одном случае – даже через 35 месяцев.

Из легочных заболеваний, виновником которых становился постковид, чаще всего встречалась хроническая обструктивная болезнь легких. Кроме того, у части пациентов обнаружили интерстициальные пневмонии – хроническое воспаление.

«Мы наблюдали обширные фиброзные изменения. Причем при остром COVID-19, хотя он и вызывает тяжелые изменения в легких, фиброз не фиксировали. То есть к таким последствиям приводит именно длительное воздействие коронавируса», – рассказала доцент Института клинической морфологии и цифровой патологии Сеченовского университета Оксана Кичигина.

Кроме того, циркулирующие в легких макрофаги, содержащие вирус, вызывали воспаление в бронхах и, как следствие, бронхопневмонию.

«Постковиду» приписывают и другие осложнения. Так, одна из пациенток Клинического центра Сеченовского университета столкнулась с развившимся после COVID-19 легочным альвеолярным протеинозом (накоплением жидкости в альвеолах легких), начинавшимся как обычная одышка. «В Клинике госпитальной хирургии №2 наблюдалась молодая пациентка, которая дважды перенесла COVID-19, – рассказала Оксана Кичигина. – Из анамнеза пациентки известно, что после второго раза женщина начала замечать у себя одышку – она не могла даже подняться на второй этаж, не сделав передышку. Ее госпитализировали, обследовали, сделали биопсию. Мы исследовали биопсийный материал и определили, что это именно протеиноз, который возник на фоне поражения макрофагов вирусом: в норме макрофаги должны бороться со всем, что попадает в альвеолы, в том числе с продуцируемыми  в альвеолах белково-липидными субстанциями, захватывать и элиминировать их. Но из-за заражения макрофаги не делали этого, из-за чего альвеолы заполнились белково-липидной массой, и это мешало нормальному газообмену и дыханию. Женщине откачали накопившуюся жидкость, сейчас она здорова. Но без лечения все могло закончиться очень плохо, поэтому так важна своевременная диагностика таких состояний».

Как рассказали аспирант Сеченовского университета Захария Атир и студент Николай Кичигин, принявшие участие в исследовании, у некоторых пациентов заболевания легких возникали после перенесенного COVID-19, у других хронические заболевание уже было, а после «короны» прогрессировало и видоизменялось. Но, в основном, серьезные поражения были у людей с сопутствующими заболеваниями: артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, ожирением и сахарным диабетом.

Ученые также обнаружили связь постковидного синдрома и течения рака легкого. Оказалось, что у онкологических пациентов, перенесших ковид, вирусом могут быть инфицированы как сами раковые клетки, так и клетки эндотелия, то есть внутренней выстилки легких. Это показало исследование, которое провели профессор Евгения Коган, директор Института клинической морфологии и цифровой патологии Сеченовского университета профессор Татьяна Демура, доцент Института Оксана Кичигина, врач-патологоанатом Елена Щелокова, биолог Николай Жарков, директор Института кластерной онкологии Игорь Решетов, старший научный сотрудник кафедры онкологии, радиотерапии и реконструктивной хирургии Геннадий Меерович, а также студенты Сеченовского университета.

«Есть основания полагать, что, возможно, вирус тоже может способствовать канцерогенезу, то есть перерождению обычных клеток в раковые, но не прямым мутагенным действием, как, допустим, ряд уже известных онкогенных вирусов, а путем изменения и модификации сигнальных путей, которые проходит раковая стволовая клетка в процессе формирования опухолевого очага», – рассказала врач-патологоанатом Централизованного патологоанатомического отделения, ассистент Института клинической морфологии и цифровой патологии Сеченовского университета Елена Щелокова.

Так, в аденокарциномах легкого у людей, переболевших коронавирусной инфекцией, было больше стволовых раковых клеток, а именно эти клетки увеличивают риск метастазов и невосприимчивость самой опухоли к химиотерапии. «Есть гипотеза, что коронавирус способствует тому, что стволовые раковые клетки переходят из дормантного, то есть спящего, состояния в активное. Среди перспективных методов лечения таких резистентных опухолей – фотодинамическая терапия», – добавила ученый.

Исследователь отметила, что гипотезу еще нужно проверить, проведя дополнительные исследования с привлечением специалистов молекулярных биологов и генетиков. В том числе нужно сравнить данные о состоянии пациентов до того, как они переболели COVID-19, и после.

Исследователи изучили также влияние коронавируса на органы желудочно-кишечного тракта: желудок, тонкую и толстую кишку, печень и поджелудочную железу. Исследование провели Евгения Коган, Татьяна Демура, директор Научно-технологического института метаболического здоровья, академик РАН Владимир Ивашкин и заместитель директора по научной работе, доцент Института клинической морфологии и цифровой патологии Сеченовского университета Анна Романовская.

Белки коронавируса нашли у пациентов с постковидным синдромом в клетках эпителия, выстилающего желудок, тонкую и толстую кишки изнутри, – и гепатоцитах — главных рабочих клетках печени, которые составляют до 80% массы органа и отвечают за обмен веществ, очищение крови и выработку желчи. В ЖКТ вирус попадал, в том числе, из легких через кровоток с помощью внеклеточных везикул – в норме эти крошечные «пузырьки» переносят белки от клетки к клетке, передавая тем самым различные сигналы, но зараженные легочные клетки упаковывали в везикулы вирус.

«В самих тканях мы обнаружили воспалительные изменения, некроз тканей. Все это говорит о том, что клетки и ткани желудочно-кишечного тракта восприимчивы к вирусу, и он провоцирует прямое и аутоиммунное повреждение тканей, а это, в свою очередь, приводит к развитию новых и прогрессированию хронических заболеваний органов пищеварения», – отметила Анна Романовская.

Среди проблем с ЖКТ у пациентов, переболевших коронавирусной инфекцией, чаще всего встречались патологии печени – возникшие впервые и существовавшая ранее. Это такие болезни, как, например, хронический венозный застой в печени, массивный некроз печени, стеатоз и стеатогепатит печени, бурая атрофия. Встречалось и поражение желудка: хронический поверхностный гастрит, острые стресс-индуцированные эрозии и язвы желудка. Среди поражений тонкой и толстой кишки преобладали аденокарцинома толстой кишки, дивертикулы ободочной кишки и хронический лимфоцитарный колит. А из поражений поджелудочной железы чаще всего регистрировали склероз и липоматоз при сахарном диабете 2-го типа, а также панкреонекроз. Коронавирус ухудшал и состояние пациентов с аденокарциномой желудка и толстой кишки – механизм был тот же, что и у аденокарциномы легких: стволовых раковых клеток становилось больше, и их активность повышалась.

Исследователи Сеченовского университета нашли «коронавирусные» изменения и в сердце – у части пациентов постковидный синдром стал виновником миокардита (нарушения ритма) и сердечной недостаточности, что было обнаружено  профессором Евгенией Коган, профессором Татьяной Демура и профессором кафедры факультетской терапии №1 Сеченовского университета Ольгой Благовой. «Причем миокардит, связанный с коронавирусом, имеет свои особенности: вирус попадает в эндотелий сосудов, повреждая его и мешая сосудам нормально функционировать и питать ткани, из-за чего клинические проявления постковидного миокардита могут напоминать ишемическую болезнь сердца. Так что для назначения терапии важна тщательная диагностика», – пояснила Евгения Коган.

Когда же зараженные вирусом макрофаги попадают в эндокард – внутреннюю оболочку сердца, – может развиться эндокардит. Поэтому, предупредили исследователи, при проведении операции на сердце, например, для имплантации клапана, у людей, перенесших COVID-19, сначала нужно провести тщательную диагностику – если продолжается воспалительный процесс, клапан может не прижиться.

Как показали исследования эндометрия при постковидном синдроме профессоров Евгении Коган, Татьяны Демура и аспирантки Златы Кришталь, вирус SARS-CoV-2 может сохранять в эндометрии и вызывать развитие бесплодия у женщин.   

«Учитывая, что немалая часть переболевших COVID-19 – люди молодого возраста, в первые месяцы после заболевания и в более долгой перспективе нужно обращать внимание на свое репродуктивное здоровье», – сказала директор Института клинической морфологии и цифровой патологии Сеченовского университета д.м.н. Татьяна Демура.

В целом, убеждена ученые, людям, переболевшим коронавирусной инфекцией даже в легкой форме, необходимо тщательно следить за своим здоровьем и проходить периодические обследования. Например, гастроскопия поможет вовремя выявить воспалительный процесс в желудке, компьютерная томография – в легких. Если вовремя профилактировать и лечить воспалительные и фиброзные изменения, можно избежать тяжелых заболеваний, способных привести к летальному исходу. Кроме того, отметили исследователи, понимание процессов, происходящих в организме после COVID-19, важно для разработки таргетной терапии, которую сейчас разрабатывают во всем мире.